Senjata exoskeleton yang direkayasa oleh Jepang, Infinite Stratos (IS) hanya dapat dikemudikan oleh wanita. Kekuatan dan kecakapan tempurnya begitu besar sehingga sebuah perjanjian internasional telah ditandatangani yang melarang penggunaannya sebagai aset militer.
Ketika diketahui bahwa Ichika Orimura yang berusia 15 tahun adalah satu-satunya laki-laki yang mampu mengarahkan IS, dia secara paksa terdaftar di Akademi Stratos Tak Terbatas: sekolah asrama yang semuanya perempuan, yang siswanya lulus menjadi pilot IS. Di sekolah pelatihan ini, Ichika bertemu kembali dengan dua teman masa kecilnya, Houki Shinonono dan Lingyin Huang, dan berteman dengan Cecilia Alcott, perwakilan IS dari Inggris.
Dipandu oleh pilot legendaris Chifuyu Orimura guru wali kelas mereka yang ketat dan kakak perempuan Ichika Ichika dan para gadis perlu menggunakan segala yang mereka miliki untuk mempertahankan diri dan akademi mereka dari bahaya yang akan timbul selama kehidupan sekolah mereka yang mendebarkan.
